细菌在肿瘤治疗领域的应用最早出现100多年前私募从业者可以炒股吗，由美国医生William Coley所开发的细菌混合液——科利毒素，在临床试验中被陆续证实在肠道肉瘤等晚期癌症的治疗方面具有良好效果。
不过，由于该种药物的具体作用机制并不明确，并且在使用过程中难以确定合适的用量，后来逐渐被化疗和放疗所替代。直到分子生物学实现飞速发展后，从基因层面解读和编辑细菌成为可能，溶瘤细菌作为肿瘤免疫疗法重新回到大众视野。
溶瘤细菌的全球研发竞赛已开启
1990年，卡介苗（BCG）结核菌膀胱灌注疗法在获FDA批准用于治疗膀胱癌，成为目前为止唯一获批的溶瘤细菌疗法。此后，包括辉瑞在内，多家全球制药巨头都围绕BCG结合菌展开了溶瘤细菌的相关研究。
与此同时，以沙门氏菌、李斯特菌等为底盘细菌的新一代溶瘤细菌的研发工作也在陆续展开。目前全球范围内仍然在研的溶瘤细菌项目有十多项。
缮维特生物创始人于斌向第一财经表示，由于细菌结构复杂，目前溶瘤细菌领域的研究仍处于相对早期，各个研究团队对于溶瘤细菌作用机制有着独特的理解，基于不同菌种的多个技术流派整体仍处于百花齐放的阶段。
国内市场上，瀛晟生物、华津医药以及缮维特生物等公司在该领域也有多条管线布局。
其中，缮维特生物通过对沙门氏菌进行基因编辑，建立了基于氧气浓度调控的靶向肿瘤细菌（YB1-v3.0）底盘库，在全球范围内首创了细菌乏氧激活疗法，并以此为药物递送平台进行实体瘤领域新药开发。
“缮维特生物选择沙门氏菌作为载体，主要是因为这种细菌更‘聪明’，通过在乏氧机制下能够更精准地靶向肿瘤细胞。同时，作为一种病原菌，沙门氏菌有着较强的入侵能力，能够很好进入肿瘤内部区域并进行根本性摧毁。”于斌表示。
据了解，将沙门氏菌用于肿瘤治疗的研究最早源于耶鲁大学，1999年，该研究获批在美国进行临床试验，验证了沙门氏菌作为溶瘤细菌能够进行静脉注射，并杀死体内肿瘤细胞，颠覆了对这一菌种的传统认知。
另一方面，该项研究依然存在较大弊端，即细菌在靶向肿瘤的同时，在正常器官中也有较多的留存，从而造成了一定的安全性隐患。“我们在这一试验基础上进行了进一步的调整，通过基因编辑让沙门氏菌在乏氧环境下可以更好地被激活进行复制，形成区域聚集，而在富氧环境中自动死亡以减少在正常器官的分布，从而实现了更好的肿瘤靶向性和安全性。” 于斌介绍道。
技术与成本优势下探寻商业化道路
尽管行业发展仍处于相对早期，但肿瘤靶向细菌疗法已经展现出了巨大的潜力。经过基因编辑后的溶瘤细菌不仅可以精准聚焦于肿瘤内部，并且能够很好抵抗体内的免疫抑制作用，实现在实体瘤内部的自我增殖，进而杀灭肿瘤细胞。
于斌认为，目前YB1等溶瘤细菌在肿瘤治疗方面所展现的疗效远优于传统的化疗和放疗手段，即使与ADC、细胞疗法等热门疗法相比，依然在疗效、安全性以及泛瘤种治愈等方面展现出了非常大的技术优势。
此外，要求相对较低的生产工艺和制造成本也成为溶瘤细菌的又一大核心竞争力。
无论抗体药物还是细胞治疗药物，由于药物结构复杂，制造工艺要求较高，导致生产成本始终居高不下。即使是在中国药企的巨大成本优势下，如PD-1单抗等肿瘤药物价格依然动辄万元左右。而在合成生物技术加持下，溶瘤细菌有着相对较低的生产工艺要求。
“利用合成生物技术，我们将沙门氏菌直接变成可以精准靶向肿瘤的药物生产工厂，进入实体瘤内部后自行生产所需要的药物”，于斌介绍称，由于产品的最终形态就是溶瘤细菌本身，仅通过正常的发酵工艺就可以实现大规模生产，从而实现成本的极大下降。“溶瘤细菌是一款可以进行标准化生产的药物，一个较大体积的发酵罐的产能就能满足数十位甚至更多患者的需求，有望成为一款疗效出众且人人都用得起的抗癌药物。”
也正是因为在成本上的巨大优势，在探讨是否会面临集采风险时，于斌自信地表示：“中国是我们的首选市场，纳入集采对我们而言是一个巨大的好消息”。他认为，患者对新技术的接受度是当前溶瘤细菌拓展市场所需要面对的最大困难，很多人可能根本没有听说过这项技术。尤其缮维特生物YB1技术平台中的乏氧激活机制是全球首创，没有类似的技术，因此还需要很多时间和精力去教育这些患者。集采不仅能够以价格换销量迅速拓展市场，还可以极大程度降低相关营销投入，“对此我们是非常欢迎的！”
由于溶瘤细菌在多种实体瘤治疗方面都展现出了不错的疗效，如何选择合适的临床申报路径，在避免头部药物竞争的同时打开更大的市场，就成为药企在开启临床研究时要考虑的重要问题。
“大适应证虽然市场广阔，但是获批难度较大，相比之下小癌种在患者入组方面可能会面临一些困难。”于斌透露，缮维特生物YB1的一期临床预计将申报十数个适应证，并将通过研究结果筛选出更容易实现良好疗效的部分适应证进行重点突破。“通过真实世界研究结果发现，目前重点选择的三个肿瘤适应证中，溶瘤细菌对于肉瘤治疗的有效性非常高，并且极少复发。尽管这是一个小瘤种，但当下有效的治疗药物较为缺乏，是一个非常有潜力的市场。”
除了推进自主研发，缮维特生物也正在寻求对外合作私募从业者可以炒股吗，开展YB1与PD-1药物联合治疗的相关研究以进一步拓展市场。据于斌透露，目前的研究数据显示，与PD-1的联用能够大幅提升溶瘤细菌的治疗效果。“这是目前肿瘤创新药研发的一个重要趋势。尽管只有20%-30%的病人能够获益，但PD-1依然是目前非常有效的肿瘤治疗药物，未来谁能够实现与PD-1的联用，谁就有可能成为下一代的药王。”